Λίγες ημέρες πριν από το δημοψήφισμα η δήλωσή του, με την ιδιότητα του αναπληρωτή υπουργού Διεθνών Οικονομικών Σχέσεων και του επικεφαλής της διαπραγμάτευσης με τους εταίρους, προκάλεσε αίσθηση. Ο Ευκλείδης Τσακαλώτος είχε υποστηρίξει ότι αν το πρόγραμμα ερχόταν στη Βουλή, η κυβέρνηση θα έπεφτε. Με αυτήν τη δήλωση δημιούργησε μια κυβερνητική δίνη και πολλοί έσπευσαν να πουν ότι το δημοψήφισμα ήταν κάποιου είδους «καταφύγιο».
Ο διάδοχος του Γιάνη Βαρουφάκη σε γενικές γραμμές έχει κινηθεί με μετριοπάθεια, με εξαίρεση πολύ συγκεκριμένες πολιτικές τοποθετήσεις. Ο νέος «τσάρος» της Οικονομίας γεννήθηκε το 1960 στο Ρότερνταμ της Ολλανδίας. Από την πλευρά του πατέρα του, Στέφανου, κατάγεται από παλιά οικογένεια της Πρέβεζας· ξάδερφος του παππού του ήταν ο στρατηγός Θρασύβουλος Τσακαλώτος, ο οποίος μετά το τέλος του Εμφυλίου ανέλαβε Γενικός Επιθεωρητής Στρατού και το 1951 αρχηγός του ΓΕΣ.
Ο Ευκλείδης Τσακαλώτος πήρε πτυχίο από το κολέγιο Ήτον και σπούδασε Οικονομικά και Πολιτικές Επιστήμες στα Πανεπιστήμια του Σάσεξ και της Οξφόρδης. Δίδαξε στο Πανεπιστήμιο του Κεντ· επέστρεψε στην Ελλάδα το 1993 και από το 2010 είναι τακτικός καθηγητής στο Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών. Μαζί με το Χρήστο Λάσκο έχει συγγράψει το βιβλίο Χωρίς Επιστροφή: καπιταλιστικές κρίσεις, κοινωνικές ανάγκες, σοσιαλισμός (εκδόσεις ΚΨΜ).
Για πρώτη φορά έθεσε υποψηφιότητα για βουλευτής με τον ΣΥΡΙΖΑ το 2004 στο νομό Πρεβέζης. Είναι μέλος της Κεντρικής Επιτροπής του ΣΥΡΙΖΑ από τον Ιούλιο του 2013. Εξελέγη βουλευτής πρώτη φορά τον Μάιο του 2012 στη Β΄ Αθηνών.
Είναι παντρεμένος με τη Σκωτσέζα οικονομολόγο Χέδερ Γκίμπσον, διευθύντρια του Τμήματος Ερευνών της Τράπεζας της Ελλάδος, και έχουν αποκτήσει τρία παιδιά. Το προσωπικό του δε στυλ θυμίζει κατά πολύ εκείνο του προκατόχου του, με πουκάμισα σε έντονα χρώματα, και με ένα σακίδιο στον ώμο.
Θεωρείται ένας από τους λίγους της κυβέρνησης που έχει καλή σχέση με τον Γιάννη Στουρνάρα. Η φιλία τους πάει πίσω στα χρόνια των σπουδών τους στην Οξφόρδη. Το 1994, μάλιστα, Στουρνάρας και Τσακαλώτος συνεργάστηκαν στο πλαίσιο έρευνας δημοσιεύοντας στην Ελληνική Οικονομική Επιθεώρηση άρθρο με θέμα τις επενδύσεις σε τέσσερις ευρωπαϊκές οικονομίες.
«Επειδή ερχόμουν από την Αγγλία με θεωρούσαν λίγο δεξιούλη», έχει πει ο ίδιος. «Με τον Γιάννη βρισκόμασταν σε διαφορετικό στρατόπεδα από τότε. Παρότι με έλεγαν δεξιούλη, εγώ ήμουν με τα λεγόμενα ετερόδοξα οικονομικά, ενώ εκείνος ήταν πιο mainstream».
Ο Ευκλείδης Τσακαλώτος ορκίστηκε το βράδυ της Δευτέρας με πολιτικό όρκο και ανέλαβε τα καθήκοντά του.
